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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Gangnon Françoise

04 juillet 2002

Contribution à l'identification des enzymes impliquées dans la maturation des précurseurs de neuropeptides: caractérisation des prohormones convertases PC1, PC2 et PC5-A chez la grenouille

La plupart des hormones peptidiques et des neuropeptides sont synthétisés sous la forme de précurseurs, lesquels doivent être clivés pour pouvoir exprimer leur activité biologique. Au cours de la dernière décennie, une série d'enzymes responsables de la maturation protéolytique des pro-hormones et des pro-neuropeptides a été caractérisée chez les mammifères. Il s'agit d'une famille de protéases à sérine de type subtilisine/kexine, appelées prohormone-convertases (PCs). A ce jour, plusieurs PCs, clivant les précurseurs le plus souvent au niveau de doublets d'acides aminés basiques pour générer des peptides actifs, ont été identifiées: furine (ou PACE), PC1 (ou PC3), PC2, PACE4, PC4, PC5 (ou PC6), PC7 (ou PC8 et LPC). Parmi ces enzymes, seules PC1, PC2 et l'isoforme A de PC5 sont adressées vers la voie de sécrétion régulée, ce qui suggère que ces trois convertases pourraient jouer un rôle prépondérant dans la maturation des précurseurs de neuropeptides et des hormones peptidiques.

L'objectif de notre travail était de caractériser la PC1, la PC2 et la PC5-A chez la grenouille et de déterminer leur distribution dans le système nerveux central et dans les organes périphériques. Au moment où nous avons commencé cette étude, ces trois convertases avaient été clonées chez les mammifères mais les informations relatives aux PCs étaient très fragmentaires chez les espèces inframammaliennes. Dans le cadre du programme de recherche sur l'identification de nouveaux neuropeptides et de leurs précurseurs dans le cerveau de la grenouille verte européenne qui est conduit actuellement au laboratoire, la caractérisation chez cette espèce, des prohormone-convertases constitue une étape indispensable pour étudier les processus de maturation des précurseurs de ces nouveaux neuropeptides.

Le clonage de PC1, PC2 et PC5-A de grenouille a révélé que ces trois convertases ont été hautement conservées au cours de l'évolution. Une analyse comparée des séquences protéiques de PC1, PC2 et PC5-A de grenouille avec celles de leurs homologues caractérisés à ce jour chez d'autres espèces montre que les trois enzymes d'amphibien présentent les pourcentages d'identité les plus élevés avec les PCs mammaliennes correspondantes.

Les études de distribution tissulaire ont montré que les gènes codant ces trois convertases de grenouille sont exprimés à la fois dans le SNC et dans divers organes périphériques. La distribution des transcrits de PC5-A est toutefois plus limitée puisque ces derniers ne sont pas exprimés dans le pancréas et l'estomac ainsi que dans de nombreux noyaux télencéphaliques.

Nous avons ensuite comparé la distribution dans le SNC des transcrits de PC1, PC2 et PC5-A de grenouille avec celle des neuropeptides déjà établie dans le cerveau de cet amphibien. Nous avons ainsi observé que la plupart des régions qui expriment activement les gènes de PC1, PC2 et PC5-A contiennent de fortes densités de corps cellulaires comportant différents neuropeptides. Ceci est en accord avec le fait que PC1, PC2 et PC5-A interviendraient dans la maturation des précurseurs de neuropeptides.

En conclusion, nos travaux ont permis de caractériser pour la première fois chez une seule espèce inframammalienne, la grenouille verte, les ADNc codant les trois prohormone-convertases PC1, PC2 et PC5-A lesquelles jouent un rôle majeur dans la maturation des précurseurs de neuropeptides. Dans la mesure où un grand nombre de ces derniers ont d'ores et déjà été caractérisés chez le genre Rana, nous disposons maintenant, avec PC1, PC2 et PC5-A de grenouille, des outils indispensables à l'étude des processus de maturation de ces pro-neuropeptides dans notre espèce modèle.

Mots clés: neuropeptides, précurseurs, maturation, cerveau, hypophyse, grenouille

Présentée le 4 juillet 2002

Laboratoire où a été préparée la thèse:

Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cédex.

Nom du Directeur de thèse : Dr Hubert Vaudry