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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Chatenet David

16 mai 2005

Contribution à l'étude des relations structure-activité de l'urotensine II humaine (UIIh) et de l'urotensin II-related peptide (URP): études pharmacochimiques ex vivo et in vitro

L'urotensine II (UII) et l'urotensin-related peptide (URP) sont des peptides cycliques, ligands endogènes du GPR14. Ce récepteur est fortement exprimé au niveau du système cardiovasculaire et l'UII est considérée comme le plus puissant vasoconstricteur jamais identifié. De ce fait, de nouveaux ligands du GPR14 pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies cardiovasculaires.

Dans un premier temps, nous avons démontré qu'une forte immunoréactivité de type UII est localisée dans les motoneurones de la moelle épinière humaine et que l'UII mature chez l'homme correspond à un peptide de 11 aa, H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH, résultant du clivage de la pro-UIIh au niveau du site tribasique Lys91Lys92Arg93.

La première étape des relations structure-activité de l'UIIh a consisté à amider la partie C-terminale du peptide dans le but de le protéger de l'action des carboxypeptidases. Nous avons montré que cette modification n'est pas délétère pour l'activité biologique du peptide. L'Alascan, le D-scan de l'UIIh-NH2 ainsi que la synthèse de peptides tronqués en série acide ou amide nous ont permis de montrer que l'octapeptide C-terminal (UIIh(4-11)) est la plus petite séquence possédant la même activité contractile que l'UIIh sur des anneaux d'aorte de rat. En outre, cette séquence minimale isoactive présente des relations structure-activité globalement similaires à celles de l'UIIh-NH2. La présence d'une chaîne latérale fonctionnalisée sur le résidu N-terminal de l'UIIh(4-11) ou le blocage de l'extrémité N-terminale ([Ac-UIIh(4-11), [pGlu1]UIIh(4-11) et [N-Me-Asp1]UIIh(4-11)), qui confère une résistance plus importante au peptide envers les aminopeptidases, n'altère pas la puissance contractile des analogues. A l'inverse, l'intégrité et l'orientation du pont disulfure sont des éléments essentiels pour l'activité vasoconstrictrice du peptide. La substitution du résidu Tyr6 de l'UIIh(4-11) par un résidu 3-iodo-Tyr conduit à un analogue 5 fois plus puissant que l'UIIh dans le test des anneaux d'aorte de rat. Enfin, la substitution de la Phe3 par une cyclohexyl-alanine ou le remplacement de la Lys5 par une 4-amino-Phe dans l'UIIh(4-11) mène à deux analogues dépourvus d'activité contractile mais capables de bloquer l'effet de l'UIIh sur des anneaux d'aorte désendothélialisée de rat.

Dans la dernière partie de ce travail, nous avons étudié les relations structure-activité de l'URP. La mesure de l'affinité sur des cellules CHO exprimant le GPR14h et de l'activité contractile sur des anneaux d'aorte de rat d'analogues issus de l'Alascan et du D-scan de l'URP révèlent que les résidus intracycliques sont directement impliqués dans la liaison au GPR14 et son activation. L'inversion de configuration du Ca du Trp4 ou de la Tyr6, ainsi que le remplacement de la Lys5 par une ornithine conduisent à des analogues capables d'inhiber totalement ou partiellement la contraction induite par l'UIIh. La modélisation moléculaire sous contraintes 1H-RMN de l'URP révèle la présence d'un coude gamma-inversé (Trp4-Lys5-Tyr6) stabilisé par une liaison hydrogène intramoléculaire. L'ensemble de ces résultats devrait contribuer à la conception rationnelle de nouveaux ligands peptidiques et non peptidiques du GPR14 à visée thérapeutique.

Mots clés : Urotensine II - Urotensin II-related peptide - GPR14 - Synthèse peptidique en phase solide - Relations structure-activité - Pont disulfure - Modélisation moléculaire -Etudes de liaison - Contraction d'anneaux d'aorte de rat

Présentée le 16 mai 2005

Laboratoire où a été préparée la thèse:

Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité INSERM 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cédex

Nom du Directeur de thèse : Dr Hubert Vaudry