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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Xavier d'Anglemont de Tassigny

31 octobre 2005

Modulation de l'activité de la monoxyde d'azote synthétase neuronale (nNOS) dans la région préoptique de l'hypothalamus au cours du cycle oestral : implication dans le contrôle neuroendocrine de la fonction de reproduction

Le monoxyde d'azote (NO) est l'objet de nombreuses recherches quant à son rôle sur le fonctionnement du système nerveux central et la régulation de sa synthèse dans des conditions physiopathologiques. Cependant peu d'études se sont intéressées aux aspects de la régulation de l'enzyme qui le produit, la nNOS, dans des systèmes purement physiologiques. La fonction de reproduction est un phénomène physiologique majeur chez toutes les espèces du règne animal. Le cycle de reproduction chez les mammaliens adultes (la survenue de l'ovulation) est régulé au niveau central par l'activité des neurones à GnRH. Dans le modèle animal du rat, il est maintenant reconnu que la libération de NO, en réponse à la stimulation du récepteur NMDA par le glutamate, est impliquée dans le contrôle de l'activité des neurones à GnRH, notamment au niveau de leurs corps cellulaires situés dans la région préoptique de l'hypothalamus antérieur.

Ce travail de thèse a été entrepris afin de mieux comprendre le mode de régulation de l'enzyme de synthèse du NO, la nNOS, dans la région préoptique hypothalamique au cours du cycle de reproduction (cycle oestral) chez la femelle adulte du rat.

Alors que l'expression de la protéine nNOS ne varie pas au cours du cycle oestral, nous montrons de façon directe, par des mesures ampérométriques, que la libération de NO est augmentée de façon corrélée à la survenue du pic préovulatoire de GnRH/LH (stade proestrus 16h) dans la région préoptique. Ces premiers résultats suggèrent que la variation des taux de NO libéré au cours du cycle oestral dépendrait vraisemblablement de phénomènes de régulation post-traductionnels de l'enzyme nNOS.

De récentes études ont démontré qu'il existait un couplage physique entre la nNOS et la sous-unité 2B (NR2B) du récepteur NMDA grâce à la protéine d'échafaudage PSD95 au niveau de la densité postsynaptique. Nous montrons dans ce travail que la formation de ce complexe ternaire peut être modulée par les œstrogènes au cours du cycle oestral chez la ratte adulte. En effet par des expériences de biochimie, nous observons que l'association de la nNOS avec le complexe PSD95/NR2B est significativement plus élevée l'après-midi du proestrus (au moment où la quantité d'œstrogènes circulants est maximale). Ce mécanisme est également induit chez des rattes ovariectomisées et traitées avec de l'œstradiol. De plus, cet effet de l'œstradiol peut être reproduit dans des cultures primaires de neurones provenant de la région préoptique de rat, et le traitement avec un antagoniste des récepteurs aux œstrogènes bloque cette action. Par ailleurs, l'infusion intracérébrale d'un oligodésoxynucléotide antisens pour PSD95, qui dissocie le complexe nNOS/NR2B in vitro, entraîne in vivo des perturbations du cycle de reproduction chez les animaux traités. Une autre série d'expériences nous a permis de montrer qu'une forme activée de la nNOS, c'est-à-dire phosphorylée sur la sérine 1412, était couplée à NR2B en proestrus 16h, mais pas en diestrus II 16h, un stade basal du cycle de reproduction. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que par le biais de son rapprochement du récepteur NMDA et de son état hautement phosphorylé sur la sérine 1412, la nNOS serait à même de répondre de façon active au glutamate, libérant ainsi du NO dans l'environnement des neurones à GnRH et nécessaire à la survenue du pic de GnRH / LH amenant l'ovulation.

L'ensemble de ce travail amène de nouvelles perspectives quant à la régulation par les œstrogènes de l'enzyme nNOS dans l'hypothalamus. Plus que cela, ces résultats laissent entrevoir un nouveau mécanisme d'action des stéroïdes gonadiques sur le contrôle de la libération de NO dans le cerveau mammalien adulte dans des conditions physiologiques normales.

Mots-clés : non communiqué

Présentée le 31 octobre 2005

Laboratoire où a été préparée la thèse:

INSERM unité 816, 1 place de Verdun, 59045 Lille cedex

Nom du directeur de thèse : Vincent Prévot