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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Magalie Bénard

11 mai 2007

Étude du rôle des récepteurs des anaphylatoxines C3a et C5a dans le remodelage et le développement tissulaires

Le complément est un acteur majeur de la réponse immunitaire innée contre les pathogènes apparu très tôt au cours de l'évolution. Pendant très longtemps, le complément a été restreint au strict cadre du système immunitaire participant à l'élimination des microorganismes et à l'élaboration d'une réponse immunitaire adaptative forte. Cependant, il est apparu plus récemment que l'activité du complément débordait largement de ce cadre strict de l'immunité et qu'il intervenait dans des processus biologiques aussi variés que la reproduction et la résorption osseuse. A partir des profils d'expression du complément et de ses récepteurs dans les différents organes est né le concept d'une participation du complément dans la régénération (ou remodelage) et l'ontogenèse tissulaire. A cet égard, les anaphylatoxines du complément, C3a et C5a, via l'expression très large de leurs récepteurs spécifiques, RC3a et RC5a dans l'organisme, sont des candidats de choix pour étudier la participation du complément dans le remodelage et le développement tissulaire.

Dans le présent travail, nous avons démontré l'implication du RC5a dans la régénération hépatique et du RC3a et RC5a dans le développement du cervelet, chez le rat. Les hépatocytes quiescents n'expriment ni le RC3a ni le RC5a. Toutefois un stress inflammatoire provoqué in vitro par la simple mise en culture et in vivo par l'injection de LPS ou une hépatectomie partielle induit l'expression du RC5a. L'administration d'un agoniste du RC5a in vitro sur des cultures d'hépatocytes augmente l'expression de facteurs impliqués dans la prolifération hépatocytaire comme le HGF et son récepteur c-Met. In vivo, l'injection de ce même agoniste, suite à une hépatectomie partielle, provoque une augmentation de la prolifération hépatocytaire objectivée par incorporation de BrdU et par une expression accrue des cyclines E et D1. Ce travail montre pour la première fois une action directe du C5a sur la prolifération hépatocytaire via l'induction de l'expression du RC5a au cours de la régénération hépatique.

Au cours du développement du cervelet de rat, nous avons observé une expression transitoire des RC3a et RC5a dans les neurones en grain, maximale chez le rat âgé de 12 jours. Les RC3a et RC5a sont localisés à la périphérie du cortex cérébelleux au niveau des couches granulaire externe (CGE) et moléculaire (CM). In vitro, nous avons montré que le RC5a protégeait les neurones en grain de l'apoptose induite par la suppression de sérum associée à une baisse de la concentration potassique dans le milieu de culture. L'ajout d'un agoniste du RC5a réduit l'activité des caspases-3 et -9 et atténue la chute du potentiel mitochondrial. In vivo, au cours du développement physiologique du cervelet de rat, l'injection sous durale d'un agoniste RC5a à la surface du cervelet de rats âgés de 11 jours induit une augmentation de l'épaisseur de la CGE, augmentation attribuable à une prolifération accrue des neuroblastes par une action directe de l'agoniste sur le RC5a neuronal. L'injection d'un agoniste du RC3a dans les mêmes conditions provoque, quant à elle, une diminution de la CGE et une augmentation concomitante de celle de la couche granulaire interne (CGI). Cette observation s'explique par une accélération de la migration des neurones en grain de la CGE vers la CGI car l'administration de l'agoniste du RC3a induit in vitro une augmentation de la motilité des neuroblastes et provoque un mode de migration de translocation somatique.

L'ensemble de ces résultats montrent le rôle majeur joué par les anaphylatoxines du complément et de leurs récepteurs dans la participation du complément dans le remodelage tissulaire et de développement, notamment en régulant les processus de prolifération, de migration et de mort cellulaire.

Mots clés thématiques : Complément, anaphylatoxines, régénération, foie, développement, cervelet

Mots clés techniques : Culture cellulaire, immunohistochimie, vidéo-microscopie

Présentée le 11 Mai 2007

Laboratoire où a été préparée la thèse :

Laboratoire de Neuroendocrinologie Cellulaire et Moléculaire, IFRMP 23, Unité Inserm 413, Faculté des Sciences, Université de Rouen, 76821 Mont-Saint-Aignan Cedex

Nom du directeur de thèse : Marc Fontaine