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Société de Neuroendocrinologie

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Abdallah Hamieh

06 novembre 2015

Caractérisation d'une nouvelle sélénoprotéine, la SelT, impliquée dans l'homéostasie du réticulum endoplasmique et la sécrétion endocrine.

Résumé
La sélénoprotéine T (SelT) appartient à la famille des thioredoxin-fold protein, découverte in silico chez l'Homme en 1999. Elle est surexprimée au cours de la différenciation neuroendocrine des cellules PC12 traitées par le PACAP. Elle est ubiquitaire durant l’embryogénèse et limitée dans certains tissus de fonction endocrine chez l’adulte. L’expression de la SelT semble être étroitement liée à l’état énergétique de la cellule, car est elle contrôlée par l’AMPK, une kinase clé qui orchestre la réponse métabolique. Cette étude visait à élucider le rôle de la SelT dans les tissus endocrines en utilisant l’hypophyse comme modèle.
Nous avons tout d’abord démontré que cette protéine présentait une activité de type thioredoxine réductase dépendante de la présence du résidu Sec ou Cys dans le site actif. Au niveau tissulaire, nos résultats ont révélé une très grande variabilité d’expression de la SelT dans l’adénohypophyse de souris, sans corrélation avec la nature des hormones produites. Par ailleurs, au niveau subcellulaire, la SelT a été détectée au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique. Nous avons ensuite montré que la SelT est une sous-unité du complexe oligosaccharyl transferase (OST) qui catalyse la N-glycosylation des protéines, nécessaire pour sa stabilisation. Bien que la déstabilisation partielle du complexe ne perturbe pas le profil général de N-glycosylation, elle affecte sélectivement la N-glycosylation de certains substrats, notamment la proopiomélanocortine (POMC) qui est un précurseur polypeptidique endogène. L’absence de SelT conduit également à un stress du RE, et rend les cellules plus sensibles à ce type de stress induit par la tunicamycine (inhibiteur de la N-glycosylation) ou le DTT (agent réducteur). Nous observons également une défaillance du complexe ERAD chargé d’éliminer les protéines mal conformées. La ré-introduction de la SelT dans les cellules invalidées permet de rétablir le phénotype initial, à condition que le motif redox CXXU/C soit présent. Ce centre redox est non seulement indispensable pour le maintien de l’homéastasie du RE mais aussi pour protéger du stress oxydatif. Enfin, sur le plan fonctionnel, nous montrons que des taux faibles de SelT entraînent un déficit de production et de sécrétion d’ACTH, le produit de maturation de la POMC dans les cellules AtT20.
En conclusion, la SelT en tant que partie intégrante du complexe OST, est essentielle pour la régulation de l’homéostasie du RE et de l’homéostasie redox dans les tissus où la demande métabolique est élevée, notamment les tissus endocrine à forte activité sécrétoire.
Mots-clés : N-glycosylation, stress du réticulum endoplasmique, tissus endocrines, sécrétion, ACTH, sélénoprotéines, stress oxydatif.

Présentée le 9 septembre 2015

Laboratoire où a été préparée la thèse : INSERM U982, Laboratoire de Différenciation et Communication Neuronale et Neuroendocrine (DC2N), Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale de Haute-Normandie (IRIB), Université de Rouen

Nom du directeur de thèse : Dr Youssef Anouar et Dr Isabelle Lihrmann